En proie à l'inquiétude et à l'insomnie depuis qu'il a sauvé New York de la destruction, Tony Stark (Robert Downey Jr.) est désormais plus dépendant des costumes qui lui donnent son personnage d'Iron Man - à tel point que chaque aspect de sa vie est affecté, y compris sa relation avec Pepper (Gwyneth Paltrow). Après qu'un ennemi malveillant connu sous le nom de Mandarin (Ben Kingsley) ait réduit son monde personnel en ruines, Tony doit compter uniquement sur son instinct et son ingéniosité pour venger ses pertes et protéger les personnes qu'il aime.
Trevor Slattery est un acteur qui, après avoir lutté avec sa carrière, la toxicomanie et divers autres problèmes juridiques, a été approché par Aldrich Killian pour se faire passer pour le mandarin. Assumant la responsabilité de tous les accidents généralisés, causés par les expériences de Killian et les présentant comme des attentats à la bombe, le personnage mandarin a présenté Slattery comme le véritable chef des Dix Anneaux, devenant le terroriste le plus redouté au monde. Cependant, le rôle de Slattery a été découvert par Tony Stark, qui a fait arrêter Slattery puis envoyé au pénitencier de Seagate. Pendant son emprisonnement, Slattery a profité de sa nouvelle renommée, permettant à Jackson Norriss de filmer et de produire un documentaire sur sa vie, seulement pour apprendre que Norriss travaillait pour Xu Wenwu, le vrai Mandarin, qui avait ensuite kidnappé Slattery.